Действие Death Stranding происходит в постапокалиптическом будущем на территории бывших Соединённых Штатов Америки, разрушенных вторжением призрачных существ из другого мира. Игрок управляет курьером Сэмом (Норман Ридус) — своего рода постапокалиптическим почтальоном. Перед ним стоит задача пересечь континент и связать друг с другом изолированные поселения.